从疫苗到特效药，“新冠赢家”辉瑞做对了什么？

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文 | 安富建

编辑 | 杨中旭

制图 | 张羽岐

“因COVID-19引起的十次住院中，它能够防止大约九次。”

11月5日，辉瑞（PFE.US）CEO阿尔伯特·布尔拉（Albert Bourla）在给同事的沟通信《令辉瑞和我们的科学家自豪的一天》中称道，“到第28天，接受组合治疗的患者没有死亡报告，副作用大多很轻微。”

当日，辉瑞宣布了其在研的口服新冠候选药物PAXLOVID的最新研究结果——PAXLOVID可以减少高达89%的新冠肺炎非住院患者的住院或死亡率。

受此利好消息影响，周五美股盘中，辉瑞一度涨超11%，最终收报48.61美元，涨10.86%。今天（11月8日），美股收盘，其收盘股价与上周五基本持平（48.62美元）。

新冠大流行以来，辉瑞再次取得防治新冠战线的重大进展。整整一年前（美东时间2020年11月9日），辉瑞发布了新冠疫苗的首批结果，显示其有效性超过90%。当时，辉瑞早盘最大涨幅达到15.96%，研发合作伙伴BioNTech早盘最大涨幅25%，随后全球股市随之大涨，美股三大指数（道指、纳指和标普500）盘中均创历史新高。

辉瑞新冠口服药这一波消息传出，疫苗股受重挫。BioNTech暴跌20.92%，Moderna（MRNA.US）重挫16.56%，阿斯利康（AZN.US）、强生（JNJ.US）小幅收跌。

在接受《财健道》采访时，科普作家、华大集团CEO尹烨表示，任何一种传染性疾病，一旦有药物了，能治疗了，疫苗接种必要性就会“从强制转成推荐，或者是自愿选择”，我们今日的流感疫苗正是如此，所以，疫苗股大跌自然能够理解。

此消彼长，经济复苏概念股应声上涨。在国内，旅游股宋城演艺（300144.SH）、锦江酒店（600754.SH）涨超8%；航空和航空服务股集体大涨，中国国航（601111.SH）、上海机场（600009.SH）逼近涨停。

疫苗股药企竞赛千帆过境，辉瑞、默沙东则形成新冠口服药“双巨头”。辉瑞后来居上，新冠口服药Paxlovid效果显著，超过了默沙东抗新冠口服药莫努匹韦molnupiravir（品牌名：Lagevrio），默沙东“全球首个获批”的消息被其浩浩声势盖过。受此消息影响，默沙东（MRK.US）周五盘中深跌超10%，最终收报81.61美元，跌9.86%。

去年新疫苗提振全球股市信心，今年的特效药令经济复苏概念股集体走强。一年两厢重磅消息叠加，全球回归正常又近一步。“为什么又是辉瑞？” 在新冠领域，“为什么辉瑞比默沙东更牛？”

药物研发多出于“偶然”，但辉瑞这家存续了170余年的药企，却凭借厚积薄发的软实力让今日结果成为必然。

01

没有“对手”的新冠口服药

“比中和抗体还好的口服新冠药物”，这是辉瑞口服抗病毒药物最受外界关注的焦点之一。

辉瑞新冠口服药可降低89%住院和死亡风险，远高于默沙东新药的50%。89%的数字也超出了中和抗体疗法。中和抗体疗法曾被认为是“（治疗）有效率最高的”，达70%以上。

辉瑞新药，不止比中和抗体药物效果更佳，更重要的是费用更低，储存条件和运输方式更为简便，能触达更广泛人群。再生元、GSK和Vir Biotechnology、腾盛博药等企业均有研发中和抗体，其不足在于需要静脉注射，给药不方便，成本高，产能扩张和可及性方面存在诸多障碍。以再生元的新冠抗体混合物为例，平均每剂的价格超过2000美元。口服药物上市会极大的影响中和抗体的前景。

除了默沙东的Molnupiravir，目前，罗氏（ROC.S)的RNA聚合酶抑制剂AT-527、日本盐野义的3CL蛋白酶抑制剂S-217622、以及开拓药业的AR拮抗剂普克鲁胺等三款新冠口服药物也处于III期或II/III临床。10月19日，罗氏的RNA聚合酶抑制剂AT-527，因临床II期试验中未达到临床终点，宣布项目进展陷入僵局。与罗氏合作的Atea Pharmaceuticals（NASDAQ：AVIR）当日股价跌幅高达73%。此外，日本盐野义制药公司、国内药企开拓药业的AR拮抗剂普克鲁胺尚在冲刺阶段，谜底尚未可知。

凭借先发优势，辉瑞、默沙东或许成为新冠口服药市场最主要的角逐者。双方存在合作可能，据业内人士称，默沙东的口服药是抑制RNA复制酶，辉瑞的药是抑制蛋白酶，两种药不同性质，未来或将可以联合使用。

如果回到药理层面来看，辉瑞这款药到底好在哪里？

辉瑞Paxlovid的成分为「PF-07321332」和利托那韦，「PF-07321332」是蛋白酶抑制剂，专门抑制病毒的主蛋白酶活性，可以阻断病毒复制（相当于在英文里面混日文字母，读着读着自己就搞不懂了），利托那韦是抑制肝酵素的药物可以抑制肝脏中的代谢酶，联合用药可以减少其对「PF-07321332」的代谢，从而达到增强疗效的目的。而默沙东的Molnupiravir是一种核苷类似物，能欺骗新冠病毒，让它在复制中出错，从而起到抗病毒的效果。

和默沙东新冠特效药一样，辉瑞这款药也是“老药新用”，其主要部分PF-07321332研发始自辉瑞在SARS期间发现的PF-00835231。因为SARS在2003年迅速结束，后续临床研发被终止。2020年新冠爆发后，辉瑞发现SARS和SARS-CoV-2病毒的3CL蛋白酶在与底物结合的催化域中的序列100% 相同，这个17年前的分子再次受到研发人员的重视。最初科学家发现的这款化合物不能口服使用，于是进行优化，生成了PF-07321332。

鲜为人知的是，新冠病毒的蛋白酶结构是由我国上海科技大学饶子和/杨海涛团队率先解析，并发表在2020年1月的Nature期刊上。但在之后，国内产学研一体化能力与辉瑞、默沙东等顶级药企的差距开始显现。

辉瑞研究人员在最新的研究中，通过药代研究发现加入利托那韦能改善代谢消除率，最终得到临床药物PAXLOVID™。在2020年7月，科学家们首次合成了7毫克的化合物。但要在人体中进行临床试验，7毫克化合物过于微量。经辉瑞210名科学家通力合作，10月份，合成了100克化合物；两周之后，化学家们已经将合成能力提高到超过1000克。研发速度指数级增长！

从治疗成本的角度看，默沙东一个疗程的费用为700美元，辉瑞尚未公布，辉瑞公司CEO阿尔伯特·布尔拉（Albert Bourla）在上周五在接受采访时表示，“正在与90个国家讨论其抗新冠药物的供应合同”。对于高收入国家，公司预计定价将会接近默沙东的新冠口服药莫纳皮拉韦。

02

通吃新冠疫苗和特效药两个领域
辉瑞胃口大开

辉瑞新冠口服药发布，整个疫苗股大跌，甚至“伤及”疫苗合作伙伴BioNTech。那么，辉瑞的自身疫苗销售是否会受到影响？不少人正在担心辉瑞正在“左右手互搏”。

“新冠疫苗三季度营收达到130亿美元，占总营收（240.94亿美元）过半”。这是辉瑞三季度财报的最关键数据。

辉瑞预计新冠疫苗的全年销售将达到360亿美元，在2021财年将交付23亿剂。辉瑞疫苗已成为公司大约172年历史中最畅销的产品之一，按照协议，辉瑞与其德国合作伙伴BioNTech公司平分了疫苗的费用和利润。

对比国际上四款主要疫苗，辉瑞、莫德纳、牛津与强生。辉瑞优势明显，不仅体系在产品本身，商业化也遥遥领先。

辉瑞疫苗的状况领先于它的同行。当前，Moderna和强生都面临着生产上的困难，这有助于辉瑞在与各国签订供应协议方面扩大领先优势。辉瑞表示Comirnaty新冠疫苗已经销往152个国家，75%以上的疫苗销售来自美国之外。根据美国疾病控制与预防中心的数据，在被认为已完全接种疫苗的大约 1.893 亿美国人中，约有 8% 接种了强生的疫苗。几乎所有其他人都接种了辉瑞及其合作伙伴 BioNTech SE 或 Moderna 的两剂疫苗。

当辉瑞疫苗在世界范围内遥遥领先之际，为何仍然发布了新冠口服药？口服药的市场规模远小于疫苗，发布新药首先冲击的难道是辉瑞自身？有人对辉瑞的策略不解。

尹烨认为，药物、检测、疫苗应该配合使用，缺一不可，而不是谁替代谁的关系。对此，辉瑞CEO艾伯乐称“世界将在一年内恢复正常生活，这并不意味着，未来不会出现新的变种病毒，也不意味着人们可以不再接种疫苗”。新冠口服药并不会带来抗体，换言之，即便吃了新冠药物得到康复，不代表不会再次感染。疫苗作为“防护网”的逻辑仍然长期有效。

辉瑞能迅速在新冠疫苗的竞赛中占得先手，与其上百年来身为一线药企、持续推出多款影响全人类产品的软实力密不可分。三季报，辉瑞更新了最新的管线，包括94个在研项目，其中27个为I期项目，29个II期项目，29个III期项目以及9个处于注册阶段的项目。辉瑞还公布新冠疫苗、基因疗法管线、PDE4抑制剂、TL1A抑制剂、IFN-β抑制剂以及口服COVID-19药物等六种关键研发管线产品的最新进展。

厚积薄发，这些创新管线成为了辉瑞底气所在。有人说，“它们犹如沉睡的猛兽，一旦遇险，潜力便会被随时激发”。去年新冠疫情刚爆发，BioNTech的新冠mRNA疫苗仍在研发阶段，辉瑞已开始接洽合作。当时，面对突如其来的疫情，新冠疫苗开发充满了未知。复星拿了大中华区市场的商业化授权，德国、土耳其市场则由BioNTech自己负责，辉瑞则拿到了全球其余市场的授权。

03

“伟哥”、新冠口服药
辉瑞为何总有神药问世？

1849年美国纽约，祖籍为德国路德维格堡的德国移民卡尔·辉瑞与自己的表弟查尔斯·艾哈特一起创办了一家公司，日后便是大名鼎鼎的辉瑞公司。

辉瑞凭借发酵技术上的丰富经验，获得了青霉素生产的优势。当二战来临，青霉素被大量需要，政府首先将目光投注至辉瑞。到1945年，辉瑞的青霉素产量已经超过了全世界产量一半。诺曼底战役期间，盟军携带的青霉素有九成来自辉瑞。

辉瑞70余年前在青霉素上的表现，与今日疫苗、创新药的发现暗合——正是因为前期的丰富积累，才能成就不断能够抓住机会的辉瑞。

至上世纪八九十年代，继消炎药Feldene（吡罗普康）、降压药络活喜之后，辉瑞推出了真正的爆款20世纪末1998年面世的Viagra（伟哥）。此后20多年，伟哥成为辉瑞稳定的“现金牛”。

新世纪以来的辉瑞，开启了兼并扩张的道路。2003年，辉瑞以600亿美元收购法玛西亚（Pharmacia），市场份额上升到11%，比当时排第二的葛兰素史克（市场份额7%）高出50%，一时风头无二。此后，伟哥的专利已经到期，肺炎疫苗Prevnar 13再次成为其王牌产品。2009年，辉瑞以680亿美元收购惠氏，将惠氏研制的肺炎疫苗Prevnar 13纳入旗下。在辉瑞新冠疫苗诞生之前，它是辉瑞乃至是全世界最畅销的疫苗（专利期2026年到期）。

但在之后，辉瑞受困于多个药品专利到期，以及创新药研发缓慢，其全球药企排名不断下滑。2021年6月11日，美国《制药经理人杂志》公布了2021年全球制药企业TOP50榜单，罗氏以474.92亿美元年销售额再次夺魁，诺华、艾伯维紧随其后。而辉瑞排名已下滑至第8位。

如今，辉瑞新冠疫苗、口服药将成为其新一代王牌产品。辉瑞回归“世界药企王者”之位，或许指日可待。

辉瑞不断突破取得成就之路并非一帆风顺，新冠疫情黑天鹅事件的偶然性因素仍然不可忽略。唐纳德·R·基尔希（Donald R. Kirsch）所著的《猎药人》（2019年中文版引进大陆）称，“每种获得美国食品药品监督管理局认可的药物平均要花费15亿美元和14年时间,大型制药公司越来越不愿意花费巨额研发费用,因为大部分砸进去的钱最终都打了水漂。最近辉瑞的高管告诉我,他们正在考虑是否彻底退出医药研发领域，只买别人研发出来的现成药。”

辉瑞新冠疫苗便是辉瑞典型的借助外部合作，实现业绩飞跃的案例。不可忽视的是“即使今天，有了各种理论和筛选机制，药物研发的成功概率依然低于0.1%，而相应的投入需要超过15亿美金花费14年以上的时间”（《猎药人》）。

科学具有极强的随机性，往往，你瞄准了A，打中的却是B。大量的药物研发来自偶然，比如常用的防排异药物“西罗莫司”最初研究是为治疗运动员脚气；由于混淆了梅毒螺旋体和锥体虫，意外诞生了历史上第一个合成化学药物——洒尔佛散（申凡纳明），战胜了梅毒；辉瑞伟哥的发明，最初始自心血管病。

今日的辉瑞，也会给中国药企带来启示：对研发砸下重金，短期内多半没有成果；摘下皇冠上那颗明珠的，是厚积薄发的长期主义。

（作者系《财经》研究员）

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